研究揭示致癌蛋白的组装与激活机制

中国科学院生物物理研究所研究员高璞、高光侠、张立国合作团队揭示了EBV致癌蛋白LMP1的组装与激活机制，有望助力LMP1靶向干预策略的开发。近日，相关论文发表于《细胞》。

EBV是一种人类疱疹病毒，也是首个报道的人类肿瘤病毒，全球约95%的成人经历过EBV感染并终生携带EBV。虽然通常不产生严重症状，但EBV感染有一定概率导致多种淋巴癌和上皮细胞癌。EBV相关癌症约占全球人类癌症负担的1.9%，每年导致约35万新增癌症病例，对人类生命健康构成了巨大威胁。

LMP1是EBV编码的关键致癌蛋白。尽管目前对LMP1介导的下游功能有了较多认识，但LMP1如何实现不依赖配体的组装和激活，仍然是困扰相关研究领域近40年的难题，也是LMP1靶向干预策略成功开发的重要阻碍。

经过大量尝试，研究人员解决了LMP1难表达、难纯化的问题，生化分析也提示LMP1在溶液中存在不同聚集状态。为辅助结构解析，研究人员进一步开展了系统性LMP1抗体筛选，获得了能够稳定结合LMP1跨膜区的鼠源单抗。通过抗体辅助策略，研究人员成功解析了LMP1两种意想不到的聚集态结构——轴对称二聚体和纤维状高聚体。

研究人员报道了LMP1自组装和组成性激活的分子基础，发现LMP1以一种全新且与此前猜测完全不同的机制进行寡聚自组装，并通过巧妙方式高效招募下游因子，从而激活和维持致病信号的活化。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.021