科学家解析人类胆汁盐外排蛋白三维结构

  中国科学技术大学微尺度物质科学国家研究中心和生命科学与医学部教授陈宇星、周丛照、孙林峰课题组合作，利用冷冻电镜技术解析了人类胆汁盐外排蛋白ABCB11的近原子分辨率三维结构，为深入理解该类膜蛋白的转运机制以及其突变引发的致病机理提供了基础。相关成果近日在线发表于《细胞研究》。

  胆汁盐为人体胆汁的重要组成部分，经膜蛋白将其转运至胆小管中参与胆汁的形成。研究表明，胆小管上的ABC膜转运蛋白ABCB11是胆汁盐外排到胆小管中最重要的蛋白，该蛋白编码基因突变会导致各种胆汁淤积病症。该蛋白转运胆汁盐的机理尚不明晰。

  研究团队借助冷冻电镜技术，解析了该蛋白开放状态下的高分辨率的三维结构，根据该结构的三维空间信息，对临床上该蛋白的突变体致病机理进行了分析。研究发现，临床样本的突变会破坏蛋白质分子内部的相互作用，或者使蛋白错误折叠，导致蛋白质转运功能降低或者完全丧失，最终引发相关疾病。研究人员还对一系列胆汁盐以及两种抑制剂（利福平、格列本脲）的刺激腺苷三磷酸水解活性进行了验证，发现利福平和格列本脲以竞争方式抑制该蛋白的活性，这也是服用这类药物导致肝损伤的主要原因之一。

  相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41422-020-0302-0