上海药物所揭示激活饥饿素受体分子机制

  在近日发表于《自然—通讯》的一项研究中，中科院上海药物研究所研究员蒋轶、徐华强与谢欣等合作，首次报道了饥饿素受体分别结合内源多肽激素——饥饿素和促生长激素释放肽—6（GHRP-6），以及Gq蛋白信号复合体的近原子分辨率结构，揭示了饥饿素受体独特的配体识别和激活的分子机制。

  食物摄取是维持人类生命最基本的活动之一，该过程主要由两类内源性激素——瘦素和饥饿素共同调控。其中，瘦素发挥抑制食欲的作用，饥饿素发挥促进食欲的作用，两者的平衡共同调控机体的能量稳态。饥饿素受体已成为当前治疗肥胖和糖尿病等代谢性疾病的热门靶标之一。但饥饿素受体复合物的稳定性差，难以获得稳定的复合物样品，这造成饥饿素与其受体复合物等关键结构难获揭示。

  为了获得高纯度、稳定性好的复合物样品，研究团队通过引入NanoBiT活细胞蛋白相互作用检测技术用于稳定复合物，优化复合物纯化方法，改造下游Gq蛋白，并利用冷冻电镜手段进行分析，最终攻克了饥饿素受体结构解析的技术难题，解析了饥饿素受体分别结合饥饿素和GHRP-6，以及下游Gq蛋白两个复合物的结构，分辨率分别为2.9和3.2埃。

  研究人员又结合配体结合和细胞功能分析，揭示了饥饿素和GHRP-6与饥饿素受体结合口袋的精确结合模式，证实了由受体残基I178、L181和F286组成的疏水网络在饥饿素辛酰化基团识别中的关键作用，提出了由辛酰化基团促进饥饿素在口袋的正确定位。研究人员还解释了激活多肽诱导R283向受体螺旋核心摆动，进而激活饥饿素受体的新机制。

  “接下来，我们将继续深入对饥饿素受体活性调控机制的探索，研发靶向饥饿素受体的药物。” 蒋轶表示。

  相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-021-25364-2

（原载于《中国科学报》 2021-09-01 第4版）