骨关节炎是一种常见的关节退行性衰老疾病。随着社会人口老龄化的加剧，越来越多的人被骨关节炎所困扰。尽管当前有多种骨关节炎干预手段，但仍没有改变疾病进程的治疗方法。
近日，国家纳米科学中心研究员聂广军团队与清华大学长庚医院教授余家阔团队合作，构建了软骨组织特异性药物储库平台，可显著改善抗骨关节炎药物的药代动力学，提升治疗效果。相关研究在线发表于《科学-转化医学》。
治疗面临诸多难题
骨关节炎的特征为关节软骨磨损、滑膜炎症和病理性软骨下骨重塑，这导致患者关节长期慢性疼痛并最终发展为关节功能障碍。
“这是种长期慢性疾病，门诊时经常碰到关节已经疼了好几年的患者。”论文共同第一作者、北京大学第三医院和国家纳米科学中心联合培养的博士生邓荣辉告诉《中国科学报》。
目前，临床上对骨关节炎治疗的各种方案均有一定局限性。运动方案需要坚持锻炼，但患者很难坚持将关节周围肌肉练到一定强度；手术方案包括关节镜清理、截骨保膝和人工关节置换，但都无法将已磨损的软骨恢复如初；药物治疗方案目前只有非甾体类消炎药用于临床，其主要作用是消炎和止痛，但对严重骨关节炎患者来说不能治本。
据介绍，由于关节软骨没有血管，在全身系统性给药情况下，软骨内药物会分布不足。直接在关节腔内注射是提高药物在关节内利用率和最小化全身不良反应的一种方法。然而，即使对关节腔局部给药，药物也会通过关节滑膜毛细血管和淋巴引流被迅速清除，导致药物在关节腔内滞留时间短暂。而在关节腔内残留的少量药物进一步被关节软骨细胞外基质致密的空间结构限制，阻碍了药物向软骨组织内渗透和进一步被软骨细胞摄取。
“骨关节炎药物治疗的挑战之一是长时间维持软骨组织内的药物浓度。”邓荣辉说，“一方面，目前的口服药具有一定的胃肠道副作用，慢性疾病需要长期服药，很容易引发胃溃疡及其他并发症；另一方面，高频率给患者进行关节腔注射，会增加关节腔感染的风险。”
形成缩小版“软骨细胞”
“当前，不少药物已被发现能在体外或小动物研究上延缓骨关节炎进展，但在临床试验上却屡遭失败。”邓荣辉解释说，“关节内药物代谢比较快是其中一个原因，所以我们一直在这个方面寻找解决方案。”
聂广军团队长期致力于利用细胞膜-纳米技术加强多种疾病治疗方面的研究。他们通过肿瘤细胞膜与细菌内膜的共同递送，制备出个性化的杂合膜纳米肿瘤疫苗，还建立了利用中性粒细胞膜中和炎症因子的特性及微针经皮递送系统，以及提出利用血小板膜纳米海绵对抗血小板药物特异性逆转的策略等。
余家阔团队则擅长骨与关节伤病的基础与临床研究。他们通过生物力学、结构及生化刺激的协同作用，构建了异质性工程半月板；利用DNA水凝胶抗摩擦系统提升干细胞治疗骨关节炎疗效，减缓软骨退变等。
这种多学科交叉、融合、渗透的合作方式，决定了联合团队以临床需求为导向，优势互补、深层次合作的特点。研究中，联合团队发现，软骨组织由软骨细胞和致密的纳米纤维网状结构组成，单一类型的软骨细胞生长在软骨细胞外基质中，通过细胞表面的膜蛋白与细胞外基质发生相互作用。
论文共同第一作者和共同通讯作者、国家纳米科学中心副研究员赵瑞芳说：“受软骨细胞与细胞外基质相互作用的启发，我们将软骨细胞的细胞膜提取后，展示在纳米药物表面，从而形成了缩小版的仿‘软骨细胞’。这样，纳米药物就能像软骨细胞一样黏附在软骨细胞外基质上长期保存，避免被代谢掉。”
一个有趣又巧妙的方法
研究人员发现，软骨细胞膜表面的膜蛋白，比如多种整合素受体及部分CD蛋白家族成员，能分别与Ⅱ型胶原、纤连蛋白及透明质酸等软骨基质成分结合。这些膜蛋白存在于仿生纳米药物表面，使纳米药物特异性地和软骨细胞外基质结合，从而“铆”在细胞外基质上。同时，仿生纳米药物表面包的细胞膜来自软骨细胞，而目标治疗细胞也是软骨组织中的软骨细胞。两者具有同源靶向性，其被软骨细胞内吞的能力也得到增强。
基于此，联合团队利用纳米技术，巧妙地设计出一种基于细胞与细胞外基质相互作用的软骨组织原位“纳米药物库”，将药物“伪装”在软骨组织内进行长期治疗。
“纳米药物黏附在软骨细胞外基质上，既可以被软骨细胞摄取到细胞质发挥作用，也可以通过局部缓释药物，延长药物有效作用时间，起到长期增强疗效的作用。”邓荣辉补充说，“这种软骨特异性的纳米药物库不仅能减少患者的注射次数，还能让软骨组织及细胞长期处于有益的微环境中。”
研究人员将一种聚合物纳米颗粒，黏附于大鼠及人源退变软骨外基质，发现其可在大鼠软骨组织内滞留超过一个月。
论文审稿人认为，使用膜包覆纳米载体结合细胞外基质并靶向治疗骨关节炎是一个“有趣又巧妙的方法”。该工作提出一种创新策略改善药物在软骨中的保留，并使药物缓慢释放至组织中，这种药物储库平台可以显著提升药物长效治疗效果。
“构建‘药物库’进行长效治疗的药物递送体系，有望搭载其他用于骨关节炎治疗的药物，比如一些因无法保留导致临床试验失败的小分子药物、核酸药或蛋白药。”赵瑞芳说。
目前，联合团队已开始申请临床试验。他们期待这种药物递送体系能为骨关节炎患者带来福音。
相关论文信息：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adh9751
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